• Anna Paquin: Sookie Stackhouse
• Stephen Moyer: Bill Compton
• Sam Trammell: Sam Merlotte
• Ryan Kwanten: Jason Stackhouse
• Rutina Wesley: Tara Thornton
• Nelsan Ellis: Lafayette Reynolds
• Alexander Skarsgård: Eric Northman

In un futuro non ben precisato, i vampiri e gli umani possono vivere assieme pacificamente, grazie ad un'invenzione rivoluzionaria di una ditta farmaceuticagiapponese, che ha inventato uno speciale tipo di sangue sintetico di nome Tru:Blood che può soddisfare i bisogni dei vampiri. Ormai sono due anni che vampiri e umani vivono gli uni accanto agli altri, pur se con difficoltà e contrasti. A Bon Temps, una piccola e tranquilla cittadina della Louisiana vive Sookie Stackhouse, una cameriera che ha il dono di leggere i pensieri della gente. Una notte Sookie incontra Bill Compton, un vampiro di 173 anni originario di Bon Temps, tornato in città dopo parecchi anni. Tra i due nasce un legame amoroso che li porta a dover lottare contro i pregiudizi degli amici e dei cittadini di Bon Temps.