Ben Stiller, Amy Adams, Owen Wilson, Bill Hader, Hank Azaria

Larry Daley non è più il guardiano del Museo di Storia Naturale, ha fatto fortuna ed ora è un giovane imprenditore. Eppure non è ancora soddisfatto e sente che qualcosa gli manca, quel qualcosa che trova nelle sue sempre più sporadiche visite al vecchio museo. Ma non è più tempo di statue di cera e plastiche, il Museo di Storia Naturale si sta infatti sbarazzando delle vecchie ricostruzioni come delle piccole miniature: imballate in casse da viaggio, le vecchie attrazioni sono destinate all'archivio federale dello Smithsonian Museum di Washington. Per uno scherzo della solita scimmietta, però, assieme alle statue, viene imballata anche la tavola egizia che ha il potere di animarle e che, portata a Washington, darà vita a tutto lo Smithsonian Museum.